Ciencia Rándom

Proteínas Nobel

Sergio está que no le cabe de gusto ¿o cómo era? Ya saben que él y las proteínas son uno mismo, uouo uouooooo, y por ello está bien pinche feliz de que en 2018 las proteínas vuelvan a ser protagonistas en los Nobel de Medicina y Química. El primero fue otorgado a Tasaku Honjo y James P. Allison por desarrollar una inmunoterapia contra el cáncer que ha sido tan efectiva al grado de haber curado varios tipos de esta enfermedad, como el melanoma, el cáncer de piel más agresivo que existe. Por otro lado, el premio Nobel de Química se lo dieron a Frances H. Arnold, George Smith y Sir Gregory Winter, por sus trabajos de evolución dirigida (1/2 para Arnold, 1/4 para Smith y el otro 1/4 para Winter).

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Premios Nobel 2018. Del lado izquierdo, los ganadores del Premio Nobel de Medicina: James P. Allison y Tasuku Honjo. Del lado derecho, los ganadores del Premio Nobel de Química: Frances H. Arnold, George P. Smith y Sir Gregory P. Winter. Ilustraciones: Niklas Elmehed, Nobel Prize

El galardón para Smith y Winter fue otorgado por la creación y aplicación de una técnica llamada phage display (despliegue en fagos), la cual fue desarrollada en 1985 por Smith y consiste básicamente en utilizar un bacteriófago (un virus que infecta bacterias) como mecanismo para el estudio de interacciones proteína-proteína, proteína-péptido y proteína-ADN. En este sistema una proteína es desplegada sobre la superficie del virus (fenotipo), y el ADN que genera esta proteína se encuentra dentro del genoma viral (genotipo). Lo anterior da como resultado una conexión entre el genotipo y el fenotipo. Luego, se deja que el fago empiece su chamba y se propaguen los fagos que generarán millones de variantes de la proteína que está en la superficie (derivadas de una librería genética). Posteriormente, en una placa de varios pozos se fija la molécula/proteína/ADN de interés y se le agregan los múltiples virus que se generaron. Sólo los virus que presenten la proteína con las “secuencias correctas” son los que se unirán a la molécula blanco, indicando que tenemos un candidato idóneo para estudiar.

Pongamos un ejemplo práctico. Deseamos generar que una proteína de Sergio se pegue a una proteína de J Balvin (ajá, bien casual), ese es el objetivo: explorar una librería genética que contenga mutaciones al azar en la Sergina hasta que encontremos una variante que logre pegarse a la J-Balvina. Entonces, el diseño experimental consistiría en colocar a las millones de Serginas en la superficie del virus, dejar que los virus se propaguen, pegar en una placa a la J-Balvina y, tras ciclos de generaciones, ponemos a las millones de Serginas mutadas en la placa que contiene a la J-Balvina. Así, sólo las proteínas que se queden pegadas a la J-Balvina serán las que contienen las mutaciones deseadas, las Serginas chafas se irán en los lavados que quitan las cosas “inespecíficas”. Posteriormente se mejoran racionalmente las proteínas y fin del experimento: tenemos una amorosa interacción Sergina-J Balvina.

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Técnica de despliegue en fagos (phage display). Imagen modificada de AptaIT GmbH

De esta forma, Gregory Winter aplicó la técnica desarrollada por Smith para la evolución dirigida de anticuerpos y, con esto, la producción de nuevos fármacos, siendo el  adalimumab el primer medicamento generado, molécula que se utiliza exitosamente para tratar la artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerosa, uveítis, entre otras enfermedades. Además, con esta técnica se han producido múltiples anticuerpos y otras proteínas que han logrado contrarrestar enfermedades autoinmunes, neutralizar toxinas, mejorar métodos diagnósticos, entre otros muchos logros. Premio merecidísimo para Smith y Winter.

Ahora sí, vayamos al premio que involucra a Frances H. Arnold, la quinta mujer en ganar el Nobel de Química, de la cual Sergio es un groupie declarado. Sergio conoció a Frances durante un congreso de proteínas que se realizó en Oaxaca en el 2015. En su conferencia, Arnold inició con una frase apabullante: “nosotros quisimos y queremos crear reacciones químicas que no existen en la naturaleza”. Y lo lograron. Frances Arnold es pionera en el uso de la evolución dirigida para diseñar nuevas enzimas, tanto para crear funciones novedosas como para volver más eficientes las que ya existen en la naturaleza. Lo que hicieron Arnold y sus colaboradores fue acelerar el proceso de evolución que normalmente existe en la naturaleza al introducir mutaciones en las secuencias que anteceden a las proteínas de interés. Si la mutación introducida mejora la función de la proteína, entonces se selecciona y se optimiza el proceso, así una y otra y otra y otra vez. Podríamos decir que Arnold realiza un tipo de “evolución en tubo de ensayo”, es decir, permite que las secuencias de proteínas evolucionen rápidamente y selecciona las que sean de su interés. La ventaja de la evolución dirigida es que las mutaciones no deben ser al azar como usualmente suceden en la naturaleza; en su lugar, pueden ser lo suficientemente aleatorias para explorar potenciales o reacciones químicas no exploradas, pero no tan aleatorias como para generar proteínas ineficientes. Como pueden imaginarse, las combinaciones de mutaciones puede ser astronómica, por lo que probar todas ellas sería algo inoperante y costoso. En su lugar, el grupo de Arnold utiliza principios bioquímicos para dirigir su búsqueda y reducir las opciones; por ejemplo, si se sabe que una reacción química debe ser iniciada mediante una cisteína reactiva, entonces la mutación inicial ya contiene este aminoácido, o si se conoce que la proteína ejerce su función en una zona específica de su estructura, entonces las mutaciones se enfocan en esa zona, previniendo en un gran porcentaje que las mutaciones no sean neutrales o perjudiciales.

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Planteamiento técnico de la evolución dirigida

¿Qué desarrollos ha generado Arnold y su grupo con esta metodología? Ellos han creado reacciones químicas nunca antes descritas en la naturaleza para crear nuevos combustibles, ha generado proteínas que sirven para sintetizar fármacos y compuestos químicos de una forma más amigable con el medio ambiente, ha mejorado enzimas para que microorganismos puedan convertir la biomasa orgánica en combustibles renovables, actualmente trabaja en campos del diseño de proteínas quiméricas con aplicaciones terapéuticas y de química verde. Sin duda, una mujer excepcional y claramente merecedora de este galardón. Sergio se quita el sombrero o cualquier otra prenda que tenga puesta (su pretexto) en reconocimiento de esta investigadora.

Como podrán darse cuenta, amigos de Jamlet Inculto, cuando Sergio se moja (la boca, no empiecen de puercos) al hablar de proteínas, es con fundamento justificado. El conocer, modificar, crear y estudiar a estas macromoléculas es sin duda un campo que nos seguirá dando sorpresas y emociones gratas. Enhorabuena a los ganadores del Nobel y aplausos miles a las proteínas.

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